Título completo: Análisis de ADN fetal en sangre materna para la detección de trisomías 21, 18 y 13

Autores: García Pérez L, Ferrer Rodríguez J, Pino Sedeño T, Álvarez de la Rosa Rodríguez M, Imaz Iglesia I, Toledo Chávarri A, Bayón Yusta JC, Valcárcel Nazco C, Brito García N, Cuéllar Pompa L, Ramos García V, Serrano Aguilar P.

Persona de contacto: Lidia García Pérez (lidia.garciaperez@sescs.es)

Introducción

El diagnóstico prenatal permite conocer precozmente si el feto sufre algún defecto congénito. En la actualidad se ofrece a la mujer embarazada el programa de cribado combinado del primer trimestre de trisomías autosómicas consistente en: medición ecográfica de la translucencia nucal, determinación en sangre materna de los niveles de dos hormonas y valoración de otros datos como la edad de la mujer. Cuando este cribado concluye que existe un riesgo alto de alteraciones cromosómicas, se aconseja la realización de una prueba invasiva, amniocentesis o biopsia de vellosidades coriales (BVC). Desde 2011 se ha incorporado una nueva tecnología denominada prueba prenatal no invasiva (non-invasive prenatal testing, NIPT por sus siglas en inglés), que consiste en el análisis de fragmentos de ADN fetal presentes en el plasma materno. El análisis de estas células permite detectar trisomías en el feto. La prueba se realiza a partir de la semana 10 de gestación formando parte de un programa de cribado puesto que no se considera diagnóstica.

Objetivos

Objetivos principales:

• Revisar la validez de la prueba prenatal no invasiva consistente en análisis de fragmentos de ADN fetal presentes en el plasma materno (NIPT) en la detección de las trisomías en los cromosomas 21, 18 y 13 en el feto.

• Revisar el coste-efectividad del NIPT como parte del cribado y diagnóstico de las trisomías en los cromosomas 21, 18 y 13.

• Evaluar el coste-efectividad de la estrategia de cribado que incluye el NIPT para la detección de las trisomías 21, 18 y 13 en el feto frente a la estrategia de cribado prenatal habitual, desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud (SNS).

Objetivo secundario:

• Informar sobre las dimensiones éticas, organizativas, legales y de otro tipo del NIPT con el objeto de ayudar a la toma de decisiones.

Metodología

Revisión sistemática de estudios de pruebas diagnósticas

Se actualizó una revisión previa por Taylor-Phillips y colaboradores. Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes:

• Tipo de participantes: Mujeres con embarazo único o múltiple que participen en un programa de cribado prenatal debido o no a la existencia de un posible riesgo de anomalía en el feto.

• Tipo de intervención (Prueba índice): NIPT para la detección de trisomías en los cromosomas 21, 18 y 13 (T21, T18 y T13).

• Tipo de comparadores (Prueba estándar de referencia): Pruebas invasivas como amniocentesis, BVC, cordocentesis, estudio anatomo-patológico del feto después del aborto, evaluación postnatal de fenotipo. El análisis de la muestra fetal debía realizarse mediante métodos habituales como determinación del cariotipo, FISH o QF-PCR.

• Tipo de medidas de resultados: Para ser incluidos los estudios tenían que informar de la sensibilidad y la especificidad de la prueba, o al menos informar de verdaderos positivos, falsos positivos, verdaderos negativos y falsos negativos, de modo que se pudiera estimar la sensibilidad y la especificidad. Por lo tanto todas las mujeres deben recibir tanto el NIPT como el estándar de referencia independientemente del resultado obtenido en uno u otro.

• Tipo de estudios: Se incluyeron trabajos originales completos publicados con todo tipo de diseño. Se excluyeron casos y controles de menos de 15 casos y estudios de cohorte de menos de 50 mujeres embarazadas.

• Tipo de publicación e idioma de la publicación: Se incluyeron estudios publicados en inglés o español. Se excluyeron protocolos de estudios sin resultados, resúmenes de congresos, cartas al editor, artículos de discusión o editoriales.

Se aplicó en febrero de 2016 una estrategia de búsqueda en MEDLINE y PreMEDLINE, EMBASE y Cochrane Library (DARE, HTA, NHS EED), desde enero de 2006 en adelante, sin restricción de idioma. Dos revisores seleccionaron de forma independiente los estudios. La evaluación de sesgos fue realizada de forma independiente por dos revisores mediante el instrumento QUADAS-2. La extracción de datos de los estudios incluidos fue llevada a cabo por un revisor y comprobada por un segundo revisor. Las discrepancias entre revisores fueron resueltas por consenso o con la ayuda de un tercer revisor. La información recopilada fue resumida a través de una síntesis narrativa con tabulación de resultados de los estudios incluidos, informando por separado de los hallazgos para T21, T18 y T13. Se realizaron meta-análisis sobre el rendimiento del NIPT para la detección de cada trisomía siguiendo un modelo de efectos aleatorios bivariante. La evaluación de la calidad de la evidencia y la graduación de la fuerza de las recomendaciones se realizó siguiendo la metodología GRADE.

Revisión sistemática de coste-efectividad

Los criterios de selección de las evaluaciones económicas fueron similares a los criterios de selección de estudios de pruebas diagnósticas. Brevemente se incluyeron evaluaciones económicas completas en las que se comparaba una estrategia de cribado que incluya el NIPT con el objetivo de identificar T21, T18 y T13 en el feto con alguna otra estrategia de cribado que no incluya NIPT o la alternativa no cribado. Los estudios tenían que informar de casos detectados y del coste de cada alternativa en comparación o de los valores de las ratios coste-efectividad incremental (RCEI). Se utilizó la misma búsqueda de estudios de pruebas diagnósticas. La evaluación de la calidad metodológica fue realizada mediante el instrumento de López-Bastida et al. La síntesis de los estudios de coste-efectividad es únicamente narrativa.

Evaluación económica

Se realizó una evaluación económica completa en la que se compararon casos correctamente diagnosticados de T21, T18 y T13 y costes de dos estrategias de cribado prenatal, la estrategia habitual (cribado de primer o segundo trimestre) frente a otra estrategia en la que se incluye el NIPT como prueba contingente. Un panel de expertos y la revisión de literatura ayudaron a definir las características de las estrategias, el curso clínico y el uso de recursos de cada estrategia. Los valores de sensibilidad y especificidad provienen del meta-análisis realizado en el presente informe para población de alto riesgo. Se construyó un árbol de decisión donde se representó el proceso diagnóstico durante un horizonte temporal de corto plazo, hasta el parto. El análisis se realizó para una cohorte hipotética de 100.000 mujeres embarazadas y desde la perspectiva del SNS por lo que solo se incluyeron costes directos sanitarios cubiertos por el SNS en España. Los costes se expresaron en euros de 2016. Se estimaron los costes y la efectividad de las alternativas de cribado y la RCEI. Complementariamente se valoraron otras medidas de resultado como pérdidas fetales involuntarias asociadas a pruebas invasivas. Se realizaron análisis de sensibilidad determinístico y un análisis de sensibilidad probabilístico.

Análisis de impacto presupuestario

Se realizó una estimación del impacto presupuestario anual que supondría la incorporación de NIPT en el programa de cribado prenatal de trisomías en España en mujeres embarazadas con sospecha de riesgo alto de trisomía en el feto. A partir de estadísticas poblacionales y supuestos se estima el número de embarazos excluyendo embarazos gemelares o múltiples. Se estima el impacto presupuestario neto para varios escenarios en función del precio del NIPT y del porcentaje de embarazos seguidos en la sanidad pública.

Resultados

Estudios de pruebas diagnósticas

Se incluyeron en la revisión 49 estudios, 41 incluidos en la revisión de Taylor-Phillips et al. y 8 nuevos estudios aparecidos en la actualización. La mayoría de los estudios tenía diseño de estudio de cohorte con recogida de datos prospectiva e incluía embarazos de feto único. En 26 estudios se incluyeron mujeres con embarazos de alto riesgo. Solo 8 estudios incluyeron únicamente mujeres en el primer trimestre. La T21 fue analizada en 48 estudios, la T18 en 44 estudios y la T13 en 36 estudios. El riesgo de sesgo fue alto en la mayoría de estudios. De acuerdo a nuestros meta-análisis la sensibilidad y la especificidad globales del NIPT se estimó en 99,76% y 99,96%, respectivamente, para T21; 96,49% y 99,93% para T18; 96,19% y 99,94% para T13. En el análisis por subgrupos se observa que los mejores resultados se obtienen en poblaciones de riesgo alto.

Estudios de coste-efectividad

Se identificaron 12 estudios que cumplían con los criterios de inclusión especificados. Tres estudios realizados en EE. UU. evaluaban las 3 trisomías. Dos de ellos, con cierta falta de transparencia, concluyeron que el NIPT contingente es coste-efectivo. El tercer estudio, de mejor calidad metodológica, concluyó que el NIPT como cribado universal domina a las otras alternativas desde la perspectiva social, mientras que desde la perspectiva del pagador el NIPT contingente detecta más casos y es más caro que el cribado habitual. El resto de evaluaciones económicas valoró únicamente el NIPT para la detección de T21 encontrando resultados heterogéneos. Un estudio realizado en España por OSTEBA dentro de RedETS concluyó que, desde la perspectiva del SNS, el NIPT como prueba contingente tiene un menor coste y reduce el número de pérdidas fetales relacionadas con las pruebas invasivas aunque detecta menos casos de T21 que el cribado habitual.

Evaluación económica

El cribado prenatal con NIPT contingente supondría un menor coste y un menor número de casos con trisomía (T21, T18 y T13) correctamente diagnosticados. La RCEI se estimó en 234.596 € por caso de trisomía correctamente diagnosticado. El cribado prenatal con NIPT contingente tiene la ventaja de conllevar un menor número de pérdidas fetales asociadas a pruebas invasivas. El análisis de sensibilidad probabilístico confirma los resultados del caso base.

Impacto presupuestario

En un escenario hipotético que suponga el mantenimiento del número anual de embarazos en España (325.373), asumiendo un incremento del porcentaje de embarazos atendidos en el sistema sanitario público (de 80% a 85%), y para un precio de NIPT de 289 €, el impacto presupuestario neto para el SNS se estimaría en más de 12 millones de euros anuales.

Conclusiones

• La sensibilidad del NIPT para la detección de T21, T18 o T13 en población general es 94,5%, 89,77% y 61,47%, respectivamente (Calidad de la evidencia muy baja a baja).

• La especificidad del NIPT para la detección de T21, T18 o T13 en población general es superior al 99% (Calidad de la evidencia moderada a alta).

• En poblaciones de riesgo alto se obtienen mejores estimaciones.

• Las evaluaciones económicas identificadas presentan resultados heterogéneos. Un estudio realizado en España dentro de la RedETS concluyó que el NIPT como prueba contingente tiene un menor coste y una menor efectividad en términos de casos con T21 detectados, aunque reduce el número de pérdidas fetales asociadas a pruebas invasivas, en comparación con el cribado habitual.

• La nueva evaluación económica realizada para este informe evaluó NIPT como prueba contingente dentro del programa de cribado prenatal en comparación con el cribado combinado habitual en España, concluyendo que el cribado con NIPT tiene un menor coste para el SNS y una menor efectividad en términos de casos con T21, T18 y T13 detectados, aunque reduce el número de pérdidas fetales asociadas a pruebas invasivas, en comparación con el cribado habitual.

• El impacto presupuestario de la introducción del NIPT en el SNS depende de factores como el precio del NIPT o el número de embarazos seguidos en el sistema sanitario.

• La introducción del NIPT en el SNS requiere considerar aspectos técnicos, organizativos, legales e informativos.