Título completo: Efectividad, seguridad y coste-efectividad de los sistemas de monitorización continua de glucosa intersticial en tiempo real (SMCG-TR) para la Diabetes Mellitus tipo 1 y 2

Autores: Perestelo-Pérez L, Rivero-Santana A, García-Lorenzo B, Vallejo-Torres L, De la Rosa-Merino H, Castellano-Fuentes CL, Guerra Marrero C, Castilla-Rodríguez I, García-Pérez L, Cuéllar-Pompa L, Toledo-Chavarri A, Serrano-Aguilar P.

Persona de contacto: Lilisbeth Perestelo Pérez (lilisbeth.peresteloperez@sescs.es)

Introducción

La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad crónica, con un gran impacto tanto a nivel social como económico, que se caracteriza por la presencia de niveles anormalmente elevados de glucosa en sangre (hiperglucemia) debido a defectos en la producción y/o acción de la insulina, lo que hace necesaria la atención médica de forma continua y la aplicación de estrategias que reduzcan los riesgos y desarrollo de complicaciones propias de la enfermedad.

La DM se clasifica en cuatro categorías: La DM tipo 1 (DM1), se caracteriza por la destrucción de las células beta del páncreas produciendo un déficit absoluto de insulina y afecta principalmente a niños y adolescentes, que son dependientes de la administración de insulina. Representa el 5-10% de los casos de diabetes. La DM tipo 2 (DM2), se relaciona con un déficit relativo de insulina e insulinorresistencia, y representa el 90-95% de los casos de diabetes. Afecta principalmente a personas mayores de 30 años y el tratamiento primario de elección no es la insulina. Otras dos modalidades de la enfermedad son la diabetes gestacional y diabetes secundaria debida a otras enfermedades o inducida por tratamientos farmacológicos.

Con la finalidad de evitar el desarrollo de complicaciones agudas como la hipoglucemia (disminución de los niveles de glucosa en sangre, en general, menos de 70 mg/dl), la hiperglucemia (niveles de glucosa en sangre anormalmente elevados, superiores a 140 mg/dl) o la cetoacidosis (acumulación en sangre de cuerpos cetónicos debido a la carencia de insulina), así como otras complicaciones a largo plazo como la retinopatía diabética, la nefropatía o la polineuropatía diabética, entre otras, y para hacer ajustes del tratamiento farmacológico, dieta y actividad física, se hace necesaria la determinación de los niveles de glucosa en sangre. La monitorización de la glucosa en sangre realizada por el propio paciente le permite evaluar su respuesta al tratamiento de forma individual, así como el control de los perfiles glucémicos. Con esta técnica se pretende además prevenir hipoglucemias, el ajuste de la terapia nutricional, actividad física y medicación como ocurre en la dosis de insulina prandial.

En la actualidad se han desarrollado sistemas de monitorización continua a tiempo real (SMCG-TR) que miden los niveles de glucosa en el fluido intersticial del tejido celular subcutáneo y su evaluación se correlaciona con la glucosa plasmática. La lectura de glucosa continua a lo largo del día permite prevenir los periodos de hipo e hiperglucemias, frente al sistema de automonitorización de la glucemia en sangre capilar (AMGS) tradicional. Con este método no sólo se alerta al paciente de las fluctuaciones de sus niveles de glucosa, sino que facilita una rápida y eficiente actuación mediante una administración más precisa de la insulina que se necesita.

Desde la perspectiva económica, las evaluaciones económicas disponibles sobre los SMCG-TR son escasas y no se dispone de ninguna en el contexto español.

Objetivos

El objetivo de este trabajo es revisar la efectividad, seguridad, y la relación coste-efectividad y coste-utilidad de los SMCG-TR (desde la perspectiva del SNS español), frente a la auto-monitorización tradicional, en pacientes con DM1 y DM2.

Método

Efectividad y seguridad

Se consultaron las bases de datos electrónicas Medline, PreMedline, Embase, Cochrane Central y Revisiones Sistemáticas, y Web of Science desde 2010 hasta febrero de 2015. Se incluyeron revisiones sistemáticas (RS) y estudios primarios que incluyeran pacientes de cualquier edad diagnosticados de DM1 y/o DM2 en atención ambulatoria, y que analizaran el efecto de los SMCG-TR frente a la monitorización tradicional. Para los estudios primarios se estableció como criterios adicionales un seguimiento mínimo de 8 semanas, y que el método de administración de insulina fuera el mismo en ambos grupos (o porcentajes similares para cada método). A partir de las RS identificadas se identificaron estudios primarios anteriores a 2010. Las variables de resultado de efectividad fueron la reducción de HbA1c, reducción de eventos de hipoglucemias graves, tiempo transcurrido en hipoglucemia documentada bioquímicamente y calidad de vida. Las variables de seguridad evaluadas fueron la tasa de cetoacidosis diabética y otros efectos adversos.

El riesgo de sesgo de los estudios incluidos fue evaluado con la escala de Oxman para las RS y con los criterios establecidos por la Colaboración Cochrane para los estudios primarios. La calidad global de la evidencia para cada  variable de resultado se valoró mediante el sistema GRADE, a partir del cual se establece la fuerza (débil o fuerte, en función de la calidad de la evidencia) y la dirección (a favor o en contra de la tecnología evaluada) de la recomendación.

Cuando fue posible a partir de los datos disponibles, se realizó una síntesis cuantitativa de resultados mediante meta-análisis. Se calculó la diferencia media ponderada (DMP) o estandarizada (DMS) para las variables continuas y la odds ratio (OR) para las dicotómicas. La heterogeneidad se calculó mediante los estadísticos Q de Cochran e I2 de Higgins. Se estableció un valor de significación de Q = 0.10 o un valor de I2 superior al 30% para considerar la existencia de heterogeneidad, en cuyo caso se aplicó un modelo de efectos aleatorios. Para explorar las fuentes de heterogeneidad, se realizaron análisis de subgrupos en función de los siguientes confusores establecidos a priori: edad de los participantes (niños, adolescentes o adultos), nivel de HbA1c en línea base, método de administración de insulina (bomba, inyecciones múltiples) y adherencia al dispositivo (SMCG-TR). El análisis de subgrupos se realizó mediante el estadístico QINT = QTOT – (Q1 + Q2 +…+ Qn), donde QTOT representa la variabilidad inter-estudios global, y Qn representa la variabilidad inter-estudios para cada subgrupo en comparación. El estadístico QINT se compara con una distribución χ2 con J-1 grados de libertad, donde J es el número de subgrupos.

Evaluación económica

En primera instancia se realizó una RS de las evaluaciones económicas del SMCG-TR frente al sistema de AMGS para la monitorización de glucosa en pacientes con DM. Las estrategias de búsqueda fueron las mismas aplicadas para la revisión de la efectividad y seguridad. Complementariamente se realizó una búsqueda en la base de datos NHS EED del CRD de la Universidad de York a través de la Cochrane Library y sin límite de fechas. Se incluyeron evaluaciones económicas completas, es decir, aquellas en las que se comparan tanto costes como resultados de al menos dos alternativas. Se incluyeron tanto evaluaciones económicas desarrolladas en paralelo a ensayos clínicos como modelos económicos.
Se realizó una evaluación económica completa en la que se compararon resultados en salud y costes de una alternativa para la monitorización de glucosa, los SMCG-TR frente a la AMGS para pacientes con DM1 y DM2, y para el conjunto de pacientes con DM. Se realizó un análisis coste-efectividad (ACE) en el que se tomó como medida de resultado los años de vida ganados (AVG) y un análisis coste-utilidad (ACU) en el que la medida de resultado fue los años de vida ajustados por calidad (AVAC). Se implementó un modelo de Markov considerando la perspectiva del SNS para un horizonte temporal que abarca toda la vida del paciente considerando ciclos anuales, y tomando como modelo de progresión de la DM basado en el diseño del estudio de McQueen et al. De manera complementaria, se realizaron análisis de sensibilidad tanto determinísticos como probabilísticos para determinar la robustez del modelo así como la incertidumbre alrededor de los parámetros y resultados.

Resultados

Efectividad y seguridad
Diabetes Mellitus tipo 1
El meta-análisis realizado sobre la reducción de HbA1c produjo un resultado significativamente favorable a la intervención a los 3 (DMP = -0.31%, IC 95%: -0.39, -0.23; Q = 15.6, p = 0.21; I2 = 23%) y 6 meses (DMP = -0.23%, IC 95%: -0.35, -0.11; Q = 65.3, p<0.001; I2 = 75%) aunque en ambos casos el efecto fue inferior al considerado clínicamente significativo. Estos resultados son similares a los obtenidos en las revisiones sistemáticas previas identificadas en este trabajo. No se ha encontrado un efecto moderador de la edad, el nivel de HbA1c en línea base o el método de administración de insulina. La adherencia al dispositivo se relaciona significativamente con un mayor efecto, aunque no se ha podido realizar MA debido a la variabilidad en el reporte de resultados.

No se han obtenido diferencias significativas en la tasa de hipoglucemias graves (OR = 1.16, IC 95%: 0.78, 1.72; I2 = 0%), definidas como aquellas que requieren la atención de otra persona. Estos resultados, así como los referidos a la reducción de HbA1c, no se vieron afectados por la calidad metodológica de los estudios. Dos estudios incluyeron a pacientes con hipoglucemias inadvertidas (y consecuentemente un mayor riesgo de hipoglucemia grave); ambos obtuvieron un efecto significativo a favor de la intervención, si bien los dos estudios mostraron un desequilibrio en línea base en esta variable de resultado que cuestiona la idoneidad de la aleatorización realizada y por tanto sus resultados han de interpretarse con precaución.
El efecto de los SMCG-TR sobre el tiempo en hipoglucemia documentado bioquímicamente fue significativamente menor en los estudios que analizaron esta variable como medida principal de resultados, pero este resultado no fue consistente en otros estudios. No se observaron diferencias significativas en calidad de vida (evaluada con instrumentos diferentes) en la mayoría de estudios.
No se encontraron diferencias significativas en la tasa de cetoacidosis diabética (OR = 0.63, IC 95%: 0.29, 1.37; I2 = 0%) y el resto de efectos adversos relacionados con el dispositivo fueron leves, principalmente reacciones de la piel en el lugar de inserción.

Diabetes Mellitus tipo 2
Sólo 5 estudios ofrecieron datos sobre la efectividad de los SMCG-TR y la calidad de la evidencia es baja para todas las variables evaluadas. La reducción de HbA1c fue significativamente favorable a la intervención (DMP = -0.48%, IC 95%: -0.79, -0.17; Q = 8.74, p = 0.07; I2 = 54%) y consistente a través de los estudios cuando se excluyó el de peor calidad metodológica. Los datos sobre hipoglucemias graves y calidad de vida son muy escasos.

Evaluación económica

La revisión de evaluaciones económicas permitió identificar 4 artículos que llevaron a cabo un análisis coste-efectividad del SMCG-TR frente a AMGS a partir de modelos económicos, ninguna en el contexto español ni para pacientes con DM2. Tres evaluaciones económicas concluyeron que el SMCG-TR incorporado en bombas de insulina en pacientes con DM1 es coste-efectivo desde la perspectiva social en los contextos analizados, Estados Unidos y Suecia, aunque existe cierto grado de incertidumbre. Un cuarto estudio comparó una nueva bomba de insulina que además de incorporar el SMCG también incorpora una funcionalidad que permite suspender la administración de insulina en determinadas circunstancias. En este estudio también se encontró que el SMCG-TR junto con la nueva funcionalidad de la bomba de insulina era coste-efectiva desde la perspectiva del sistema sanitario australiano.

Nuestros resultados muestran que la alternativa SMCG-TR es una alternativa más efectiva que la AMGS pero también mucho más costosa que la AMGS para la monitorización de glucosa en pacientes con DM en España. Las ganancias en salud, en términos de AVAC, favorecen al SMCG-TR pero no son suficientes para compensar el incremento en el coste. La ratio coste-efectividad incremental (RCEI) obtenida es de  375.272 €/AVAC en el conjunto de pacientes con DM. Estas cifras están muy por encima de la disposición a pagar (DAP) de 30.000 €/AVAC, recurrentemente mencionada en la literatura en España. Esto nos lleva a concluir que el SMCG-TR, en general, no es una alternativa coste-efectiva para la monitorización de glucosa en pacientes con DM para la DAP mencionada.

Si estratificamos a los pacientes por tipo de DM, DM1 y DM2, los resultados siguen siendo no favorables a la nueva tecnología. Por un lado, el RCEI disminuye ligeramente hasta 305.823 €/AVAC para pacientes con DM2, mientras que el RCEI para pacientes con DM1 aumenta hasta 2.554.723 €/AVAC, ambos muy por encima de la disposición a pagar de 30.000 €/AVAC. Estos resultados ponen de manifiesto que la alternativa SMCG-TR no es coste-efectiva en España ni en pacientes con DM1 ni con DM2.
Los análisis de sensibilidad de escenarios, determinístico y probabilístico modifican el RCEI pero siguen estando muy por encima de la DAP de 30.000 €/AVAC.

Conclusiones

Efectividad y seguridad
Diabetes Mellitus tipo 1
– Existe evidencia de alta calidad de que los SMCG-TR, en comparación con la monitorización tradicional, producen una reducción estadísticamente significativa de los niveles de HbA1c en el corto plazo (3-4 meses). Sin embargo, el efecto se encuentra por debajo del nivel considerado como clínicamente significativo (-0.40%). A los 6-7 meses, el nivel de confiabilidad de la evidencia disminuye a moderado, y el tamaño del efecto disminuye, aunque sigue siendo estadísticamente significativo. Se necesita más investigación sobre el mantenimiento del efecto a más largo plazo.
– Los resultados de este trabajo no encuentran evidencia de un efecto significativo de la edad de los participantes, su nivel de HbA1c en línea base o el método de administración de insulina utilizado sobre la eficacia de los SMCG-TR, aunque las limitaciones de los datos disponibles impiden extraer conclusiones definitivas sobre el efecto moderador de dichas variables.
– El análisis de los estudios individuales así como un MA de datos individuales previo muestra que una mayor adherencia al SMCG-TR mejora los resultados obtenidos.
– Existe evidencia de baja calidad de que los SMCG-TR no reducen la frecuencia de eventos de hipoglucemia grave. En el caso de pacientes con alto riesgo de dichos eventos, los dos estudios incluidos muestran un importante desequilibrio en la tasa de incidencia en línea base, con pacientes más graves en el grupo de intervención, por lo que las mejorías observadas suponen una evidencia de baja calidad que ha de interpretarse con precaución.
– Existe evidencia de baja calidad de que los SMCG-TR no mejoran la calidad de vida relacionada con la salud informada por los pacientes.
– Existe evidencia de baja calidad de que los SMCG-TR no aumentan la ocurrencia de eventos de cetoacidosis diabética. La ocurrencia de otros efectos adversos relacionados con el dispositivo se reduce a algunos casos de problemas leves en la piel.

Diabetes Mellitus tipo 2
– Existe evidencia de baja calidad de que los SMCG-TR, en comparación con la monitorización tradicional, producen una reducción estadísticamente significativa de los niveles de HbA1c en el corto plazo (2-3 meses), aunque en el límite de la significación clínica.
– No existe evidencia sobre otros factores moderadores del efecto.
– Existe evidencia de baja calidad de que los SMCG-TR no reducen la ocurrencia de eventos hipoglucémicos graves, no mejoran la calidad de vida relacionada con la salud y no producen efectos adversos relevantes.

Evaluación económica
– El SMCG-TR no es una alternativa coste-efectiva para la monitorización de glucosa de pacientes con DM desde la perspectiva del SNS en España. Está conclusión se mantiene cuando se realizan los análisis por subgrupos de pacientes con DM1 y DM2.

Recomendaciones

Diabetes Mellitus tipo 1
– En base a los resultados de efectividad y seguridad, la valoración obtenida mediante el sistema GRADE conduce a una recomendación débil a favor de los SMCG-TR. Sin embargo, a partir de la evaluación económica y el impacto presupuestario potencial NO se recomienda el uso de los SMCG-TR en pacientes con DM1.

Diabetes Mellitus tipo 2
– Debido a la baja calidad de la evidencia obtenida y los resultados de la evaluación económica, no se recomienda la aplicación de los SMCG-TR en pacientes con DM2.