Título completo: Seguridad, efectividad clínica y coste-efectividad de la estéreo-electroencefalografía en la cirugía de la epilepsia
Autores: Trujillo Martín MM, del Pino Sedeño T, García Lorenzo B, Rocamora R, Toledo Chavarri A, de Pascual Medina AM, Cuéllar Pompa L, Galbarriatu Gutierrez L, Pérez Lorensu PJ, Erviti López J, Serrano Aguilar P
Persona de contacto: Mª del Mar Trujillo Martín (mar.trujillomartin@sescs.es)
Resumen
Introducción
La epilepsia es la entidad neurológica grave más común, afecta aproximadamente a un 1% de la población. La mayoría de los pacientes con epilepsia son controlados con los fármacos antiepilépticos habituales con buenos resultados. Sin embargo, un 30-40% de los pacientes con epilepsia no responden a la medicación, considerándose refractarios y precisando una evaluación más exhaustiva en una unidad multidisciplinar de epilepsia. El objetivo de dicha evaluación es optimizar la identificación de la zona epileptógena y valorar la indicación de una cirugía.
El refinamiento de las técnicas no invasivas así como la creciente experiencia en la evaluación pre-quirúrgica de los pacientes con epilepsia refractaria susceptibles a cirugía ha disminuido de manera significativa los casos que requieren técnicas invasivas para la determinación efectiva de la zona epileptógena, sin embargo, en el 25-50% de los sujetos, se hace necesario el uso de registro electroencefalográfico intra-craneal.
El objetivo principal de la electroencefalográfia (EEG) invasiva es complementar la evaluación no invasiva en la orientación de las resecciones quirúrgicas proporcionando información más precisa sobre la localización de la presunta zona epileptógena y su relación con el córtex elocuente a través de mapeo por estimulación eléctrica. Existen varias modalidades para realizar EEG invasiva según el tipo de electrodos que se usen y la técnica específica empleada. Los electrodos intracerebrales implantados estereotácticamente a través de agujeros de trepanación constituyen los llamados electrodos profundos y pueden utilizarse combinados con mantas subdurales para confirmar el origen de las crisis, si éste es profundo. Ahora, cuando estos electrodos profundos se implantan sin combinarlos con otros electrodos y siguiendo un modelo teórico muy específico que busca establecer el correlato electro-clínico de las crisis se llama estéreo-electroencefalografía (EEEG). Por otra parte, debido al avance en neurofisiología y neuroimágen funcional acaecido en la última década se ha dejado de usar el concepto de zona epileptógena por el de red epileptogénica. En este nuevo concepto, un modelo de implantación volumétrico como el que se realiza mediante EEEG es especialmente adecuado.
La EEEG se puede aplicar a la mayoría de las indicaciones generales de la EEG invasiva. La principal ventaja de la EEEG es la posibilidad de acceder a estructuras corticales profundas que no pueden ser evaluadas a través de los estudios de superficie (esto incluye áreas en la porción orbito-frontal, porciones basales de los lóbulos temporales y occipitales y porciones interhemisféricas de los lóbulos frontales, parietal y occipital, así como el área mesial temporal), y su utilidad en el contexto de la posible detección multifocal de inicios de actividad epileptiforme con la necesidad de exploraciones de ambos hemisferios. En los escenarios en que se requiere implantación bilateral, la EEEG se convierte en la modalidad preferida, mientras que se evita la necesidad de grandes craneotomías. También mediante la EEEG pueden estudiarse áreas cerebrales funcionales elocuentes como lenguaje, motora, sensorial o sensitiva que permiten su delimitación ante una posible cirugía. Por otra parte, la EEEG, por su modalidad de implantación, es la única técnica que puede evaluar volúmenes cerebrales (en contraposición a las mantas subdurales que evalúan sólo la superficie cerebral) para de esta forma establecer un correlato anatómico del origen y la propagación de las crisis.
Objetivo
El objetivo principal del presente informe es evaluar la seguridad, la efectividad clínica y el coste-efectividad del uso de la EEEG para la localización de la zona epileptógena en personas con epilepsia refractaria en programación para la cirugía de la epilepsia.
Metodología
Revisión sistemática de la literatura publicada sin límite de fecha y hasta marzo del 2016 en las siguientes bases de datos: MEDLINE y PREMEDLINE, EMBASE, SCI, CENTRAL. Se aplicó una estrategia de búsqueda exhaustiva que incluyó vocabulario controlado y términos en texto libre. La búsqueda se completó con el examen manual del listado bibliográfico de los artículos incluidos. Se seleccionaron únicamente estudios publicados en inglés y español. Se seleccionaron estudios originales publicados en inglés y español que evaluaran la EEEG para la identificación de la zona epileptógena. Para la evaluación de la seguridad y efectividad se seleccionaron ensayos clínicos aleatorizados, no aleatorizados y estudios de cohortes realizados en adultos y/o niños con epilepsia refractaria. Las medidas de resultados consideradas fueron la localización de la zona epileptógena, la decisión final de realizar cirugía y/o el sitio de la cirugía, el resultado de la cirugía, las complicaciones y cualquier otro resultado informado por el paciente como la capacidad funcional y la calidad de vida relacionada con la salud. Las limitaciones metodológicas de los estudios no aleatorizados incluidos fueron evaluadas de acuerdo a los criterios de la herramienta ACROBAT-NRSI de la colaboración Cochrane.
La presentación de los resultados se realiza de manera narrativa junto a tablas de descripción de los estudios. Se realizó síntesis cuantitativa mediante metanálisis de los resultados de la localización de la zona epileptógena, los resultados clínicos tras la cirugía y las complicaciones (programa Stata/MP 14 para Windows). Debido a la falta de grupos de control en los estudios incluidos, no fue posible calcular los cocientes de riesgos relativos, por lo que se calcularon proporciones agrupadas. La evaluación de la calidad de la evidencia y la graduación de la fuerza de las recomendaciones se realizó siguiendo la metodología del grupo internacional de trabajo Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE).
Para la evaluación del coste-efectividad, en primera instancia se realizó una revisión de evaluaciones económicas de la EEEG frente a no intervención para pacientes con epilepsia refractaria programados para cirugía. Las estrategias de búsqueda y las bases de datos fueron las mismas aplicadas para la revisión de la efectividad y seguridad. Se incluyeron evaluaciones económicas completas, es decir, aquellas en las que se comparan tanto costes como resultados de al menos dos alternativas. Se incluyeron tanto evaluaciones económicas desarrolladas en paralelo a ensayos clínicos como modelos económicos. Se planteó realizar la evaluación de la calidad metodológica de las evaluaciones económicas de acuerdo a los criterios de López-Bastida et al.
Además, se realizó una evaluación económica completa, contextualizada para España, en la que se compararon resultados en salud y costes de una alternativa para la localización de la zona epileptógena (o red epileptogénica) en pacientes con epilepsia refractaria programados para cirugía, la EEEG, frente a la no intervención. Se realizó un análisis coste-efectividad en el que se tomó como medida de resultado los años de vida ganados y un análisis coste-utilidad en el que la medida de resultado fue los años de vida ajustados por calidad (AVAC). Se implementó un árbol de decisión para el primer año y un modelo de Markov para el resto de los años. Se consideró la perspectiva del Sistema Nacional de Salud (SNS) para un horizonte temporal que abarca toda la vida del paciente a través de ciclos anuales, y se tomó como modelo de progresión de la epilepsia un diseño muy cercano al estudio de Burch et al. [1]. De manera complementaria, se realizaron análisis de sensibilidad tanto determinísticos como probabilísticos para determinar la robustez del modelo así como la incertidumbre alrededor de los parámetros y resultados.
Resultados
Efectividad y seguridad clínica
Las búsquedas bibliográficas identificaron 1061 citas potencialmente pertinentes, de los cuales se seleccionaron 161 artículos para el análisis a texto completo. Treinta y tres estudios de cohortes publicados en 39 artículos pudieron ser finalmente incluidos de acuerdo con los criterios de selección pre-establecidos. Los resultados considerados como críticos para la toma de decisión por parte del grupo de trabajo del presente informe fueron la mortalidad, el quedarse libre de crisis tras la cirugía (Engel I) y las complicaciones permanentes. La calidad de la evidencia global fue considerada baja.
Entre los 33 estudios incluidos se reclutó a un total de 2959 participantes a los que se les realizó un estudio de EEEG. Se implantaron un total de 18.200 electrodos con una media de 11,3 [2–19] (rango: 2-144). El tiempo promedio de implantación de los electrodos fue de 198 minutos (rango: 45-480) y el tiempo medio de grabación fue de 10,76 días (rango: 2-30). Los resultados mostraron que en el 92% de los pacientes a los que se les realizó una EEEG se localizó la zona epileptógena (IC 95%: 0,96-1,00). De un total de 1868 pacientes a los que se les realizó EEEG, 669 quedaron libres de crisis tras la cirugía, lo que supone una prevalencia agrupada del 34% (IC 95%: 0,27-0,42) con heterogeneidad esperada por grupos de intervención (cirugía de resección, TCRF o ambas). Si se tienen en cuenta tan solo a los pacientes que son intervenidos, un 47% de los pacientes quedan libres de crisis (IC 95%: 0,37-0,58), nuevamente con heterogeneidad por grupos de intervención. Una buena respuesta tras la intervención (Engel I y II) se obtuvo en el 45% de los pacientes a los que se les realizó EEEG (IC 95%: 0,38-0,53) y en el 66% si se tienen en cuenta tan solo los pacientes que son intervenidos (IC 95%: 0,55-0,75).
Se produjeron un total de seis muertes entre el total de 2959 participantes en los que se realizó EEEG, sin heterogeneidad estadística entre los estudios (I2= 0%; p< 0,996). Se obtuvo una prevalencia agrupada de 1,3% (IC 95%: 0,9-1,7%) para todas las complicaciones relacionadas con la inserción y la monitorización de la EEEG, y la intervención posterior. Las hemorragias fueron las complicaciones informadas más frecuentes (prevalencia agrupada del 2%; IC 95%: 0,01-0,02; I2= 3,70%, p= 0,411). Entre ellas, la hemorragia intracerebral fue el tipo más común (prevalencia agrupada del 1%; IC 95%: 0,00-0,01; I2= 0,00%, p= 0,659). Las infecciones fueron las segundas complicaciones más frecuentes (prevalencia agrupada del 1%; IC 95%: 0,00-0,01; I2= 25,09%, p= 0,21). Entre ellas, las infecciones superficiales y los abscesos cerebrales fueron las más comunes. En total, 20 pacientes presentaron déficits neurológicos permanentes (prevalencia agrupada del 1%; IC 95%: 0,00-0,03; I2= 59,90%, p= 0,008) y 17 pacientes presentaron complicaciones neurológicas transitorias (debilidad o cambio sensoriales) (prevalencia agrupada del 1%; IC 95%: 0,00-0,02; I2= 49,30%, p= 0,023).
Coste-efectividad
La revisión sistemática de evaluaciones económicas no identificó artículos que llevasen a cabo algún análisis coste-efectividad de la EEEG frente a no intervención. Los resultados de la evaluación económica en España muestran que la alternativa de la EEEG es una alternativa más efectiva que la no intervención pero también más costosa para la localización de la zona epileptógena en pacientes con epilepsia refractaria programados para cirugía. Las ganancias en salud, en términos de AVAC, favorecen a la EEEG y parecen suficientes para compensar el incremento en el coste. La ratio coste-efectividad incremental (RCEI) obtenida es de 12.100 €/AVAC. Los resultados del análisis de sensibilidad determinístico y de escenarios presentan una robustez suficiente ofreciendo una alta fiabilidad al resultado determinístico. Las cifras están significativamente por debajo de la disposición a pagar de 20.000-25.000 €/AVAC en España. Por su parte el análisis de sensibilidad probabilístico presenta un valor central de 12.754 €/AVAC, muy cercano al case base del análisis determinístico y aún por debajo de la disposición a pagar de 20.000-25.000 €/AVAC en España. El límite inferior presenta a la EEEG como una alternativa dominante, sin embargo, el límite superior del intervalo de confianza al 95% presenta un RCEI de 95.913 €/AVAC. Este es el único argumento que puede generar alguna incertidumbre de acuerdo al resto de resultados sobre el coste-efectividad de la EEEG frente a no intervención.
Conclusiones
La evidencia disponible para la efectividad y la seguridad clínica de la EEEG para la localización efectiva de la zona epileptógena en personas con epilepsia refractaria candidatos a cirugía proviene de estudios observacionales sin grupo control.
La combinación de resultados de los estudios existentes muestra que los participantes con epilepsia refractaria, candidatos a cirugía a los que se les realiza una EEEG y en los que se toma la decisión posterior de intervenir y el sitio por donde se interviene, presentaron una alta tasa de localización de la zona epileptógena, un tercio queda libre de crisis y aproximadamente la mitad reduce en más de un 90% las crisis, tornándose esporádicas. La tasa de complicaciones totales relacionadas con la inserción y la monitorización de la EEEG, y la intervención posterior es baja (prevalencia agrupada de 1,3%).
El análisis de la evidencia disponible, compuesta por estudios con muestras muy heterogéneas de participantes, no permite identificar qué subgrupos de pacientes se beneficiarían más de la EEEG.
La revisión de evaluaciones económicas no identificó artículos que llevasen a cabo algún análisis coste-efectividad de la EEEG en la detección de la zona epileptógena en pacientes con epilepsia refractaria candidatos a cirugía frente a no intervención. La ausencia de este tipo de estudios demuestra la necesidad de evaluar la EEEG para la localización de la zona epileptógena en pacientes con epilepsia refractaria programados para cirugía. La EEEG es, en general, una alternativa coste-efectiva para la localización de la zona epileptógena de pacientes con epilepsia refractaria programados para cirugía en España desde la perspectiva del SNS. Está conclusión es suficientemente robusta ante los análisis de sensibilidad. Esta información debería ayudar a la toma de decisiones de clínicos y gestores sanitarios.
Recomendación
Con la evidencia disponible en el momento de la elaboración de este informe y utilizando la disponibilidad a pagar más habitual utilizada para valorar los resultados de este tipo de estudios en España, se sugiere considerar la EEEG para la localización de la zona epileptógena en pacientes con epilepsia refractaria candidatos a cirugía en los que no se haya podido determinar previamente la zona epileptógena mediante técnicas no invasivas. (Fuerza de la recomendación: condicional)
